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技術(shù)文章

連續(xù)流保駕護航—噻唑肟取代物的多步連續(xù)合成點擊次數(shù):1389 更新時間:2018-11-09

背景介紹

咪唑和噻唑的N-烷氧基肟醚C4和C5取代物在生物學(xué)領(lǐng)域研究價值非常高,比如圖1中的化合物,化合物1可用于除草劑,2可用于殺蟲劑,3和4可能用于真菌滅活。
 

 

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圖1:咪唑和噻唑甲氧基肟取代物

 

 

2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟連續(xù)合成

英國劍橋大學(xué)連續(xù)流專家Steven Ley團隊近在OPR&D上報道了2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟,即化合物3的連續(xù)合成方法。
 

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圖2:噻唑雜環(huán)化合物的傳統(tǒng)路線vs.新路線

 

 

新路線使用3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)與硫脲(5)直接合成產(chǎn)品3(如圖2所示)。與傳統(tǒng)方法相比,劍橋大學(xué)團隊構(gòu)思的新路線更為快速、緊湊,而且在合成雜環(huán)衍生物方面更為的。

 

在此方法中,化合物3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)的合成是關(guān)鍵步驟,下面來看看化合物7是如何連續(xù)合成的。

 

一、3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)的三步連續(xù)合成

該方法是基于2-氧丙醛肟(9)作為主要的建筑砌塊?;衔铮?)可以從三種廉價原料開始(圖3)O-甲基化為(9 )提供甲氧基亞氨基衍生物(10)和選擇性溴化這個中間體得到zui終目標化合物(7)。
 

 

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圖3:中間體肟(7)合成路線

 

該過程的成功得益于連續(xù)流技術(shù)的安全性和對危險中間體的掌控。下面詳細介紹使用連續(xù)流技術(shù),針對三步反應(yīng)分別進行的合成研究:

 

  1. 2-氧代丙醛肟(9)的合成
     

  2.  

 

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圖4:2-氧代丙醛肟(9)的釜式合成

 

2-氧代丙醛肟(9)的合成雖然有三種途徑,通過對三種不同工藝的研究對比,路線B 連續(xù)流的方案。實驗研究發(fā)現(xiàn),溫度和混合效果對產(chǎn)物的質(zhì)量影響很大,使用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)收率可達88%、純度94%。
 

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圖5:2-氧代丙醛肟(9)的連續(xù)合成

 

2. 2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)的合成

 

2-氧代丙醛肟(9)和*在堿性條件下反應(yīng)很容易生成 2-氧代丙醛 O-甲基肟(10),但此步反應(yīng)的放熱量達到1870J/g,絕熱溫升超過1100K。對這類強放熱反應(yīng),微反應(yīng)技術(shù)可以很好地控制反應(yīng)熱。實驗結(jié)果表明,該反應(yīng)使用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)優(yōu)化后收率達到72%。
 

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圖6:2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)的連續(xù)合成

 

3. 3-溴-2氧代丙醛 O-甲基肟(7)的合成

在釜式反應(yīng)中,溴化反應(yīng)速度快、選擇性差、過程難控制、環(huán)境污染大且放大困難。使用微通道連續(xù)流優(yōu)化后,原料從溴/甲苯溶液變?yōu)榧冧澹章蔬_到80%,選擇性超過95%。該溴化過程不但省掉了溶劑的使用,收率和選擇性都大大提升。

 

二、 目標產(chǎn)物2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟(3)的合成

3-溴-2氧代丙醛 O-甲基肟(7)不穩(wěn)定、無法長時間保存,的方法是產(chǎn)出后直接消耗掉,可以避免分解帶來的安全風(fēng)險。劍橋團隊將所有反應(yīng)路線集成為一整條連續(xù)流生產(chǎn)路線,不穩(wěn)定中間體即時產(chǎn)出即時消耗,目標產(chǎn)物(3)的產(chǎn)出量可達273g/day。

 

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圖7:目標產(chǎn)物2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟(3)的多步全連續(xù)合成

 

實驗小結(jié)

l 利用微反應(yīng)器可以實現(xiàn)多步反應(yīng)的連續(xù)合成;

l 微反應(yīng)器可以地應(yīng)對多相體系的傳質(zhì)要求;

l 微反應(yīng)體系解決強放熱體系的安全問題;

l 全連續(xù)過程有效應(yīng)對中間體不穩(wěn)定的過程;

l 微反應(yīng)技術(shù)控制反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度,提升反應(yīng)選擇性。

參考文獻:DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00095

 

康寧反應(yīng)器技術(shù)

康寧微通道反應(yīng)器以其本質(zhì)安全、的傳質(zhì)傳熱、無縫放大等特性,可以解決釜式生產(chǎn)中普遍存在的危險性高、反應(yīng)時間長、選擇性差和難以放大等難題。

 

多步連續(xù)合成的即產(chǎn)即用模式,省去了中間體后處理的繁瑣工序,節(jié)省了運輸和儲存所帶來的費用,更是避免了強活性中間體可能帶來的安全風(fēng)險。

 

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