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技術(shù)文章

【MIT新案例】七步反應(yīng)、不需分離、全連續(xù)合成利奈唑胺點(diǎn)擊次數(shù):1760 更新時(shí)間:2019-05-07

輝瑞公司原創(chuàng),商品名為斯沃的利奈唑胺,是惡唑烷酮類抗生素。斯沃2000年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。目前該藥國(guó)內(nèi)的仿制藥制劑主要來(lái)自以下公司:江蘇豪森、江蘇正大豐海、浙江醫(yī)藥、正大天晴、四川美大康佳樂(lè)藥業(yè)。

 

從現(xiàn)有的文獻(xiàn)可以看出,合成利奈唑胺的步驟至少有7步,有的合成路線包含有基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)工藝。從起始原料到終產(chǎn)物需要60小時(shí)以上,整體工藝需要的時(shí)間長(zhǎng),操作繁瑣,效率較低。

 

下面就讓我們一起來(lái)欣賞這篇佳作。有興趣的朋友可以下載全文閱讀DOI:10.1002 / anie. 201901814。

圖1:逆合成分析策略

 

作者通過(guò)經(jīng)典的逆合成分析策略將利奈唑胺合成路線分解出了6個(gè)化合物(圖1)。

 

從初的起始物料出發(fā),研究整個(gè)合成路線。首先,作者從合成化合物7出發(fā),通過(guò)Ritter反應(yīng),一步制備酰胺物7。

 

在制備過(guò)程中,并非一帆風(fēng)順,在使用BF3·C2H5OC2H5過(guò)程中,反應(yīng)監(jiān)測(cè)到了大量的副產(chǎn)物,主產(chǎn)物收率較低,在這樣的情況下,作者仔細(xì)地研究了反應(yīng)的機(jī)理,并嘗試將BF3·C2H5OC2H5替換成C8H18BF3O,終以90%的收率得到化合物7(圖2)。

圖2:連續(xù)流工藝中化合物7的路線優(yōu)化

在合成化合物7的基礎(chǔ)之上,作者對(duì)每一步開始連續(xù)流工藝研究。終,作者地將反應(yīng)和淬滅結(jié)合在連續(xù)流工藝中,中間沒(méi)有分離提純步驟,從起始物料直接合成API-利奈唑胺(圖3)。

圖3: 七步合成利奈唑胺

 

后,作者對(duì)產(chǎn)品提純,以73%的總收率得到終產(chǎn)品,通量大概是816mg/h。整體反應(yīng)時(shí)間從釜式的60小時(shí)縮短到27分鐘。作者通過(guò)計(jì)算,覺得該工藝具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用前景。

 

實(shí)驗(yàn)總結(jié):

此文獻(xiàn)的發(fā)表表明全連續(xù)流工藝在原料藥合成上具有很好的應(yīng)用價(jià)值。利用連續(xù)流技術(shù)合成出的利奈唑胺要想真正工業(yè)化還有很多研究工作去做,但這篇文獻(xiàn)為連續(xù)流技術(shù)制備原料藥帶來(lái)了更多的希望,也為研究人員帶來(lái)研究的動(dòng)力。

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