連續(xù)流技術(shù)助力低活性氟化物合成抗癌藥

近期含有二氟甲基的化合物在醫(yī)藥和農(nóng)藥中的應(yīng)用范圍越來(lái)越大，而直接引入二氟甲基zui便宜的試劑是CHF2Cl（氟利昂22）。CHF2Cl產(chǎn)量巨大，常用于生產(chǎn)含氟聚合物，成本相對(duì)較低。然而，由于CHF2Cl是一種強(qiáng)烈消耗臭氧層的氣體，受到《蒙特利爾議定書(shū)》的控制，因此，生產(chǎn)和使用該物質(zhì)變得越來(lái)越受限和昂貴。

CHF3（氟利昂23）也能夠直接引入二氟甲基，作為生產(chǎn)CHF2Cl過(guò)程中生成的副產(chǎn)物（圖1），CHF3是一個(gè)無(wú)毒且不消耗臭氧的氣體，但該氣體的溫室效應(yīng)比CO2大15000倍，排放到環(huán)境中受到《京都議定書(shū)》的限制 ，目前只能通過(guò)焚化進(jìn)行處理。

圖1.合成CHF2Cl會(huì)產(chǎn)生大量的CHF3

由于CHF3反應(yīng)活性非常低，只有近期才有文獻(xiàn)報(bào)道使用CHF3在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行二氟甲基化合物的合成。針對(duì)這一難題，歐洲連續(xù)流專(zhuān)家，奧地利Graz大學(xué)C. Oliver Kappe教授等人對(duì)這個(gè)課題進(jìn)行了一系列的研究，該研究成果zui近發(fā)表在了Green Chemistry上（Green Chem, 2018, 20, 108-112）。

Kappe教授等人嘗試使用CHF3在連續(xù)流條件下進(jìn)行二氟甲基氨基酸的合成和放大，二氟甲基氨基酸作為有效的選擇性氨基酸脫羧酶的不可逆抑制劑，目前zui具代表性的是位于世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單中的依洛尼塞，一種抗癌藥物 ，并在臨床上用于非洲睡眠疾病以及卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎的治療， 一種與艾滋病相關(guān)的zui常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染疾病。

合成二氟甲基氨基酸的方法主要有兩種（圖2），直接利用CHF3合成二氟甲基氨基酸還沒(méi)有被文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)。

圖2.合成二氟甲基氨基酸的方法

作者首先使用苯基丙二酸二乙酯在釜式條件下進(jìn)行試驗(yàn)（表1）。

表1. 苯丙二酸二乙酯與CHF3的二氟甲基化反應(yīng)

通過(guò)篩選不同的有機(jī)堿，結(jié)合文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，只有使用LiHMDS作為有機(jī)堿才能夠使該反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的產(chǎn)物。作者隨后在連續(xù)流條件下使用LiHMDS作為有機(jī)堿對(duì)CHF3參與的反應(yīng)進(jìn)行了條件篩選（表2）。

表2.連續(xù)流條件下二ben乙酸甲酯的二氟甲基化反應(yīng)

通過(guò)降低反應(yīng)溫度、增加反應(yīng)體系的壓力，使該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性都有明顯的提升。隨后，作者利用該反應(yīng)條件對(duì)不同底物進(jìn)行了嘗試（圖3）。

圖3. 連續(xù)流條件下的CHF3二氟甲基化反應(yīng)

結(jié)果顯示除了2c的收率低于釜式條件以外，其他底物的收率均高于釜式條件或者有些化合物的制備方法還沒(méi)有被文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)，此外，依洛尼塞（2k）的兩步反應(yīng)收率由原來(lái)報(bào)道使用CHF2Cl的37%-40%提升到76%。

總結(jié)： 

作者利用聚四氟乙烯制造過(guò)程中產(chǎn)生的無(wú)法利用的副產(chǎn)物CHF3作為起始物料，采用連續(xù)流能夠直接合成二氟甲基氨基酸，該類(lèi)化合物是磷酸吡哆醛脫羧酶的高度選擇性和強(qiáng)效抑制劑。

該反應(yīng)所需的原料便宜易得，產(chǎn)物通過(guò)簡(jiǎn)單的水解和沉淀能夠得到良好的收率和純度。

由于原子經(jīng)濟(jì)性、可持續(xù)性、試劑成本和試劑可用性是工業(yè)化參考的重要因素，因此，該工藝展現(xiàn)出良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。